Guide pratique : Syndrome CDK13

Ce syndrome associe :

Sur le plan psychosocial et cognitif :

Des troubles des apprentissages avec une déficience intellectuelle légère à modérée chez 95% des personnes porteuses du syndrome génétique lié à CDK13.

Un retard d’acquisition du langage verbal avec langage restreint ou absent. Les enfants atteints du syndrome lié à CDK13 ont généralement une meilleure compréhension, avec une expression verbale plus altérée.

Des troubles du spectre autistique ont été rapportés chez 26% des personnes atteintes.

Un trouble de déficit attentionnel ou une hyperactivité seule ont été rapportés dans 16.7% des cas.

Un PICA (ingestion de substances non nutritives et non comestibles) a été constaté chez 5% des personnes.

Sur le plan neurologique :

Les enfants atteints du syndrome lié à CDK13 présentent souvent des anomalies du tonus avec hypotonie (68.7% des cas).

Des crises d’épilepsie ont été constatées chez 19% des personnes, incluant crise myoclonique, crise tonico-clonique généralisée, absence.

Aucune corrélation entre anomalie de morphologie cérébrale et crises d’épilepsie n’a été mise en évidence.

Sur le plan ophtalmologique :

Un strabisme a été identifié chez 55% des personnes atteintes. Il ne semble pas y avoir d’autres anomalies oculaires fréquentes.

Sur le plan cardiaque :

Au total, 46% des enfants atteints de syndrome lié à CDK13 présentent une anomalie de structure cardiaque, les plus fréquentes étant la communication inter-atriale (27% des enfants atteints de syndrome lié à CDK13 en présenteront une) ou la communication interventriculaire (présente chez 13.5% des enfants atteints de syndrome lié à CDK13).

Ont aussi été rapportées des anomalies des artères pulmonaires chez 16% des personnes, une anomalie d’Ebstein et une tétralogie de Fallot chez 2.7% des personnes.

Sur le plan gastro-entérologique :

La plupart des enfants atteints de syndrome lié à CDK13 ont des antécédents de difficultés pour se nourrir, de trouble de l’oralité, avec par exemple une lenteur aux repas ou un reflux gastro-œsophagien, et 16% des personnes nécessiteront une alimentation par sonde de gastrostomie.

Environ 12% des enfants atteints de syndrome lié à CDK13 ont également une constipation sévère.

Sur le plan musculosquelettique :

Les anomalies spinales comportent : scoliose, hyperlordose, hémangiomes vertébraux, fusions de vertèbres cervicales, spina bifida, proéminence du sacrum.

Des contractures musculosquelettiques ont été décrites dans 12.5% de cas, présumées secondaires à la spasticité. Elles consistent en une contracture des extenseurs du cou et de la colonne vertébrale limitant la flexion du cou et de la colonne vertébrale cervicale, et contribuent à une posture atypique en hyperextension apparue dans la première année de vie.

Sur le plan dentaire :

Des dents espacées en forme de cône ont été rapportées chez un peu moins de 10% des personnes atteintes de syndrome lié à CDK13. Il est nécessaire d’évaluer la mise en place de la denture définitive en particulier s’il existe un palais creux.

Sur le plan néphrologique :

Les anomalies rapportées sont des duplications ou dilatations des canaux collecteurs, ou un rein en fer à cheval ou ectopique. La prévalence exacte des anomalies rénales n’est pas connue par manque d’imagerie rénale dans les cas rapportés de syndrome lié à CDK13.

A noter qu’1/3 des personnes atteintes de syndrome lié à CDK13 présentent des cheveux bouclés.

Pronostic :

La sévérité de la pathologie est variable, et nous disposons de peu de recul sur cette pathologie, aussi, il n’est pour le moment pas possible de présumer de l’évolution clinique des personnes.

Dans ce syndrome, une des copies du gène CDK13 est atteinte. L’autre est normale, mais ne suffit pas à compenser cette perte. On parle d’expression autosomique dominante.

Lors de la conception d’un embryon, la maman donne 23 chromosomes, et le papa donne aussi 23 chromosomes, ce qui donne 4 combinaisons possibles de patrimoine génétique pour l’enfant, schématisées ci-dessus. Chaque rond représente un lot de chromosomes.

Dans le cadre d’une maladie autosomique dominante, le parent porteur a donc un risque sur deux de transmettre la mutation (ici schématisée en rouge). L’enfant a un risque sur deux de porter la mutation, et donc de présenter la maladie.

De plus, il existe des moyens de prise en charge chirurgicale, notamment pour les malformations cardiaques ou les problèmes orthopédiques.

Surveillance et suivi:

Le syndrome lié à CDK13 nécessite un suivi spécialisé tout au long de la vie. Ce suivi sera coordonné par le médecin du centre de référence ou de compétence, puis par le pédiatre ou le médecin généraliste, et adapté en fonction des problèmes médicaux spécifiques de la personne.

3.Hamilton MJ, Suri M. CDK13-related disorder. Adv Genet. 2019;103:163‑82.

4.Liang K, Gao X, Gilmore JM, Florens L, Washburn MP, Smith E, et al. Characterization of human cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and CDK13 complexes in C-terminal domain phosphorylation, gene transcription, and RNA processing. Mol Cell Biol. mars 2015;35(6):928‑38.

5.van den Akker WMR, Brummelman I, Martis LM, Timmermans RN, Pfundt R, Kleefstra T, et al. De novo variants in CDK13 associated with syndromic ID/DD: Molecular and clinical delineation of 15 individuals and a further review. Clin Genet. 2018;93(5):1000‑7.

6.Sifrim A, Hitz M-P, Wilsdon A, Breckpot J, Turki SHA, Thienpont B, et al. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing. Nat Genet. 2016;48(9):1060‑5.

7.Hamilton MJ, Caswell RC, Canham N, Cole T, Firth HV, Foulds N, et al. Heterozygous mutations affecting the protein kinase domain of CDK13 cause a syndromic form of developmental delay and intellectual disability. J Med Genet. 2018;55(1):28‑38.

8.Greenleaf AL. Human CDK12 and CDK13, multi-tasking CTD kinases for the new millenium. Transcription. 2019;10(2):91‑110.

9.Nováková M, Hampl M, Vrábel D, Procházka J, Petrezselyová S, Procházková M, et al. Mouse Model of Congenital Heart Defects, Dysmorphic Facial Features and Intellectual Developmental Disorders as a Result of Non-functional CDK13. Front Cell Dev Biol. 2019;7:155.

10.Trinh J, Kandaswamy KK, Werber M, Weiss MER, Oprea G, Kishore S, et al. Novel pathogenic variants and multiple molecular diagnoses in neurodevelopmental disorders. J Neurodev Disord. 25 2019;11(1):11.

11.Yakubov R, Ayman A, Kremer AK, van den Akker M. One-month-old girl presenting with pseudohypoaldosteronism leading to the diagnosis of CDK13-related disorder: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 29 déc 2019;13(1):386.

12. Bostwick BL, McLean S, Posey JE, Streff HE, Gripp KW, Blesson A, et al. Phenotypic and molecular characterisation of CDK13-related congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorders. Genome Med. 14 2017;9(1):73.

13.Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 23 2017;542(7642):433‑8.4

14.Uehara T, Takenouchi T, Kosaki R, Kurosawa K, Mizuno S, Kosaki K. Redefining the phenotypic spectrum of de novo heterozygous CDK13 variants: Three personnes without cardiac defects. Eur J Med Genet. mai 2018;61(5):243‑7.

15.Greifenberg AK, Hönig D, Pilarova K, Düster R, Bartholomeeusen K, Bösken CA, et al. Structural and Functional Analysis of the Cdk13/Cyclin K Complex. Cell Rep. 12 janv 2016;14(2):320‑31.